Envejecimiento cerebral

ENVEJECIMIENTO CEREBRAL Y HORMONAL:

Envejecimiento es un término que se refiere a los cambios morfológicos, fisiológicos y metabólicos que ocurren en los tejidos vivos con el paso del tiempo, que no resultan de enfermedad o de agentes extrínsecos, y que inevitablemente acercan al individuo a su muerte. Envejecimiento se puede también definir como el cambio irreversible, dependiente del tiempo, que oscila entre el Ambiente y una causa intrínseca de enfermedad. El envejecimiento cerebral se puede definir como la pérdida de la capacidad de adaptación a cualquier cambio, aguda o crónica, necesaria para una vida de relación normal. Cuando se quiere entender la senectud se requiere tener la capacidad de conocer a fondo lo fundamental del fenómeno en vez del conocimiento amplio de sus características descriptivas. Ya en el Corpus hippocraticum se señala que  el envejecimiento es un conjunto de enfermedades bien conocidas y no una entidad biológica independiente.

Envejecimiento cerebral

Hasta ahora se ha descrito disminución del volumen en prácticamente todas las estructuras cerebrales, con el aumento consiguiente en el tamaño de los ventrículos y del líquido cefalorraquídeo (LCR). Las técnicas cuantitativas de IRM para medir volúmenes regionales corticales en ancianos con funciones cognoscitivas conservadas no han sido objeto de un estudio sistemático. Existe un estudio reciente24, llevado a cabo en 46 individuos, mentalmente sanos y sin enfermedades que pudiesen afectar las funciones cerebrales, todos mayores de 65 años: 11 ancianos “ jóvenes “ (65-74 años); 15 medianamente viejos (75-84 años) y 20 muy viejos (80-95 años ). Todos fueron estudiados psicológica y neurológicamente una vez al año. Se les hizo IRM al inicio del estudio y luego una vez al año para los muy viejos y dos veces al año a los otros dos grupos.

Las mediciones incluyeron el volumen intracraneal total supratentorial (VIS) y el volumen cerebral total supratentorial (VCS). De acuerdo con la predicción del estudio, se encontró que tanto el VIS y el VCS disminuían con la mayor edad. Curiosamente los cambios no fueron de la magnitud reportada anteriormente por otros autores, lo cual puede explicarse por lo estricto del análisis con que se llevó a cabo este estudio.

Los estudios más recientes han permitido determinar en forma más precisa las bases moleculares del envejecimiento normal y patológico. Hydén, uno de los pioneros en el estudio de las bases moleculares relacionadas con el envejecimiento incluye el análisis de los cambios estructurales y los mecanismos de memoria. El postuló que la retención de la memoria a largo plazo se debe a un cambio duradero en la estructura del DNA nuclear; otros describen síntesis de proteína neuronal con el registro de memoria y, en apoyo, se ha demostrado que  la inhibición de síntesis de proteína interfiere con el almacenamiento de memoria y el recuerdo. No debe pasarse por alto el hecho que la disminución de la memoria, en todas sus variedades, constituye el primer signo de envejecimiento cerebral que eventualmente puede progresar a la demencia senil, asi como disminución de la memoria es el primer criterio para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer (EA) de acuerdo con el DSM IV. Durante el envejecimiento fisiológico, pero sobre todo en los casos de enfermedades neurodegenerativas como la de Alzheimer, tienen lugar una serie de alteraciones fisiológicas que son susceptibles de ser observadas in vivo mediante la cámara de positrones, o detectadas mediante técnicas radiológicas avanzadas como es el caso de la resonancia magnética nuclear . 

Estas deficiencias de la actividad cerebral son la consecuencia de determinados cambios estructurales que, en los enfermos de Alzheimer, implican disminución en el volumen cerebral, el ensanchamiento de ventrículos, el aumento de líquido cefalorraquídeo y la disminución de sustancia blanca . Cuando se hace un examen microscópico del cerebro de estos enfermos, se aprecian una serie de cambios degenerativos que afectan a multitud de neuronas integradas en los circuitos nerviosos responsables del mantenimiento de las actividades cerebrales cognitivas; de hecho, muchas neuronas mueren, sobre todo en zonas como la corteza cerebral y el hipocampo, generándose una serie de lesiones características de esta enfermedad denominadas marañas neurofibrilares y placas seniles.

Los cambios anatómicos y microscópicos que tienen lugar durante el envejecimiento fisiológico reproducen a pequeña escala los descritos para los enfermos de Alzheimer ; sin embargo, sólo en los muy ancianos se han podido detectar algunas lesiones como las placas seniles y las marañas neurofibrilares. También se ha observado una cierta pérdida neuronal en zonas muy localizadas como la sustancia negra, el Diferentes autores han descrito que el envejecimiento implica pérdida de conectividad nerviosa. No obstante, existen evidencias experimentales que apuntan hacia una cierta capacidad regenerativa del tejido nervioso; así, cuando alguna neurona se pierde, las situadas en la vecindad se activan, sufren un proceso de hipertrofia por el que aumenta su árbol dendrítico, y finalmente restauran la conectividad perdida. Sin embargo, esta capacidad está disminuida en los muy ancianos y en los enfermos de Alzheimer.

Junto a las neuronas existen otras poblaciones celulares que, en conjunto, se denominan gliales, y que desempeñan papeles de gran importancia en el funcionamiento del cerebro. Las células de la glía se encuadran en varios tipos, entre los que se cuentan  astrocitos, oligodendrocitos y células microgliales; además, existe otra población celular, los pericitos, de suma importancia para la función cerebral.

BASES GENÉTICAS DEL ENVEJECIMIENTO

La clave para entender el proceso de envejecimiento es poder encontrar una respuesta adecuada que permita explicar cómo se desencadenan los cambios funcionales, macroscópicos y microscópicos  escritos hasta el momento. En este sentido, diferentes estudios consideran que la senescencia es la consecuencia del cumplimiento de un programa genético que empieza a ejecutarse con el desarrollo (etapa prenatal y posnatal), que continúa en el adulto y que culmina, tras la etapa reproductiva, con la vejez.

De hecho, empiezan a conocerse toda una serie de genes, que han sido denominados genéricamente como gerontogenes, que guardan una estrecha relación con la esperanza de vida de una determinada especie.

La actividad de estos genes está modulada por numerosos estímulos tanto externos como internos, los cuales actúan desencadenando cascadas de señales que inducen o reprimen su expresión y que, por consiguiente, aceleran o ralentizan el desarrollo del programa genético que conduce hasta la senescencia. Algunos de estos genes están mutados en familias que padecen enfermedades degenerativas como la progeria –un tipo de envejecimiento prematuro o la enfermedad de Alzheimer; de hecho, los estudios genéticos de estas familias han aportado bastante luz sobre el tema. Por otro lado, existe otra serie de genes con una implicación más directa en los fenómenos de senescencia y muerte celular, y cuya función, así como la de los productos génicos que codifican, se conoce más ampliamente gracias a los estudios realizados en sistemas sencillos como la levadura Saccharomyces cerevisiae, el nematodo Caenorhabditis elegans y la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. En todas estas especies se han seleccionado individuos mutantes que tienen duplicada e incluso triplicada su esperanza de vida.

MUERTE PROGRAMADA O APOPTOSIS

La característica más sobresaliente de la apoptosis es que se trata de un mecanismo fisiológico de muerte celular que es necesario para mantener la plasticidad del organismo y eliminar  las células inservibles o que se tornan peligrosas. La apoptosis no causa daño secundario ni inflamación. De hecho, la célula apoptótica se separa de las células vecinas y acaba fragmentándose en una serie de cuerpos apoptóticos que son eliminados por fagocitos del entorno. La necrosis, por el contrario, es un mecanismo patológico consecuencia de un daño celular extremo, que afecta a las células colindantes y provoca inflamación. Como se deriva de lo visto, la apoptosis es fundamental para mantener la integridad de los organismos pluricelulares y su ejecución evita enfermedades como el cáncer, o la autoinmunidad . Evidentemente, el contrapunto lo ponen ciertas situaciones patológicas en las que se ha demostrado que la apoptosis supone una pérdida irreparable de células. En concreto, hoy se sabe que muchas de las neuronas que desaparecen en los enfermos de Alzheimer , Parkinson  y en los accidentes cerebrovasculares , lo hacen por apoptosis. No obstante, existen mecanismos de protección para evitar estas situaciones, de forma que las células que no se dividen como las neuronas, y las células musculares cardíacas son más resistentes a padecer apoptosis. Esta resistencia a la apoptosis está modulada por proteínas implicadas en sistemas de transducción de señales como Bcl2,  y otras como Bax y Bad, de las que se hablará posteriormente.

En enfermos que sufren procesos neurodegenerativos, accidentes vasculares, epilepsia o cualquier otra enfermedad de este tipo, se conoce que la deficiencia de factores neurotróficos, la falta de suministro energético por hipoxia, hipoglucemia o isquemia, la producción de daño excitotóxico y el estrés oxidativo, son las causas que disparan el programa de deterioro y muerte celular. Sin embargo, todas estas causas, lejos de ser independientes, están íntimamente relacionadas y, además, son inductoras de muchos de los genes relacionados con la edad que se han citado con anterioridad.

FACTORES DE CRECIMIENTO

Como ya se ha mencionado, la falta o escasez de determinados factores de crecimiento puede ser causa de apoptosis. Además, en el caso de las neuronas, se ha comprobado que, durante el desarrollo, aquellas que no llegan a alcanzar sus dianas o no realizan los contactos adecuados se suicidan por apoptosis.

Posiblemente la falta de modulación, por parte de determinados factores de crecimiento, de los complejos ciclinascdk sea uno de los motivos que conducen a la apoptosis; además, la ausencia de inducción de los genes responsables de la síntesis de determinadas enzimas antiestrés , o incluso la acción de tales factores sobre determinadas proteínas secuestradoras de calcio, como la calbindina, probablemente también influya en el desarrollo de la apoptosis, y finalmente, la falta de represión de la maquinaria de muerte celular por parte de determinados factores tróficos puede ser otro de los mecanismos de disparo del proceso de muerte, dado que las caspasas y endonucleasas inactivas están presentes en todas las células. En este sentido, el suministro de determinados factores neurotróficos como el factor de crecimiento de las células nerviosas, la neurotrofina 3, o el factor neurotrófico derivado de cerebro, podrían constituir una terapia protectora en muchas enfermedades neurodegenerativas.

DEFICIENCIAS EN EL SUMINISTRO ENERGÉTICO

Se sabe que los requerimientos energéticos de las neuronas están muy por encima de los de las demás células del organismo. Tales requerimientos derivan fundamentalmente de la necesidad de abastecer de energía (ATP) de forma continuada a la bomba de Na+/K+ presente en su membrana, y de cuyo funcionamiento dependen, entre otros procesos, tanto la homeostasis iónica como el mantenimiento del potencial de membrana, aspecto este último de suma importancia en la fisiología neuronal. De hecho, más del 40% del ATP producido por la mitocondria se destina a este fin

. Es evidente que los sustratos que alimentan el proceso de fosforilación oxidativa deberán estar disponibles de forma permanente en la neurona. Entre estos sustratos se cuentan fundamentalmente la glucosa y el oxígeno, por lo que resulta evidente que sean las situaciones de hipoglucemia e hipoxia, que pueden ocurrir durante un proceso de isquemia, las que determinen la inhibición de la fosforilación oxidativa y, por lo tanto, de la producción de ATP.

ENVEJECIMIENTO HORMONAL.

no de los sistemas corporales que más se altera en el proceso de envejecimiento es el hormonal. Al igual que en la mujer, el envejecimiento del hombre está asociado con una disminución de los niveles de las hormonas sexuales. La reducción aproximada de 1 por ciento por año en los niveles de testosterona después de los 30 años de edad ha sido llamado andropausia, aunque este término es impreciso debido a que los niveles de testosterona no “pausan” realmente en el hombre, como sí ocurre con los estrógeno en la mujer. Por ejemplo, en el hombre, a partir de los 30 años de edad comienza a disminuir los niveles de testosterona y en la mujer, aproximadamente a los 50 años de edad, presenta una suspensión brusca en la producción de estrógenos, lo que se conoce como menopausia. Estas no son las únicas hormonas que se presentan cambios durante el envejecimiento.

Las hormonas se interrelacionan, lo que hace que la alteración de una afecte la producción de otra. Esta relación hormonal puede observarse en procesos tan comunes como la alimentación–digestión, donde la presencia de alimentos estimula la secreción de insulina y ésta a su vez estimula la inhibición de glucagón. La función más importante de la insulina es contrarrestar la acción concertada de varias hormonas que causan hiperglicemia, además de mantener niveles de glucosa sanguínea bajos. Sin embargo, estas no son las únicas funciones de la insulina. Esta hormona participa en la regulación del metabolismo de la glucosa, en la estimulación de la lipogénesis, disminuye la lipólisis e incrementa el transporte de aminoácidos a la célula. 

Otro papel importante de esta hormona es su función como hormona de crecimiento modulando la trascripción y alterando el contenido celular de numerosos mRNA. Además, estimula la síntesis de DNA y la replicación celular. Incrementos crónicos en otras hormonas, como la hormona de crecimiento, lactógeno placentario, estrógenos, y progestágenos, aumentan la secreción de insulina, probablemente incrementando el mRNA de la preproinsulina y de enzimas involucradas en el procesamiento de la preprohormona.

La menopausia (del griego mens que significa mensualmente, y pausi cese) se define como el cese permanente de la menstruación y tiene correlaciones fisiológicas con la declinación de la secreción de estrógenos por pérdida de la función folicular. Es un paso en un proceso lento y largo de envejecimiento reproductivo. Los estrógenos inducen fenómenos de proliferación celular sobre los órganos, principalmente en el endometrio, las glándulas mamarias y en el mismo ovario. La mayor concentración de estrógenos sanguíneos se presenta en los primeros siete días del ciclo menstrual. Esta hormona influye en el metabolismo de las grasas y el colesterol de la sangre. Gracias a la acción de los estrógenos los niveles de colesterol se mantienen bajos e inducen la producción HDL–colesterol “colesterol bueno”. Además, ayuda a la distribución de la grasa corporal, formando la silueta femenina con más acumulación de la grasa en caderas y en las glándulas mamarias. También, contrarrestan la acción de otras hormonas como la paratiroidea (PTH), que promueven la resorción ósea, haciendo que el hueso se haga frágil y poroso. Actúa sobre el metabolismo del hueso, impidiendo la perdida de calcio del hueso y manteniendo la consistencia del esqueleto. Al regular el ciclo menstrual, los estrógenos afectan el tracto reproductivo, el urinario, los vasos sanguíneos y del corazón, los huesos, las glándulas mamarias, la piel, el cabello, las membranas mucosas, los músculos pélvicos y el cerebro. El descenso de estrógenos afecta al comportamiento emocional de la mujer provocando cambios de humor, irritabilidad, depresión.

La disminución en los niveles de hormonas en el hombre no es un paso o algo súbito como ocurre en la mujer durante la menopausia, pero sus efectos pueden ser significativos. En el caso de la testosterona, esta hormona influye en la composición de la grasa corporal y la masa muscular. Su disminución sanguínea está asociada con un incremento de la masa grasa (en particular adiposidad central), ya que su deficiencia promueve un incremento en el número de adipocitos. Además, su disminución reduce la sensibilidad a la insulina, altera la tolerancia a la glucosa, aumentan los niveles sanguíneos de triglicéridos así como los de colesterol junto con una reducción del HDL–colesterol. La lipólisis en el tejido adiposo es regulada por los andrógenos y puede ser un mecanismo por el cual la testosterona afecta el almacenamiento de grasas y la obesidad. La testosterona incrementa la lipólisis a través del aumento del número de receptores–adrenérgicos. Adicionalmente, los andrógenos afectan la expresión de varias enzimas claves involucradas en la lipogénesis. Por otra parte, la testosterona inhibe la captación de lípidos en el adipocito.

Normalmente la testosterona tiene muchos efectos diferentes en diversos tejidos del cuerpo, lo que explica su habilidad para actuar directamente sobre áreas específicas que cuentan con receptores para esta hormona y sus derivados. Por tal motivo, la disminución de la testosterona con la edad afecta todos los tejidos sobre los que puede actuar. Las consecuencias son: disminución en la densidad ósea, reducción en la masa muscular y su fortaleza.

El aumento en el reconocimiento de que los niveles bajos de testosterona aumentan los riesgos de morbilidad y de mortalidad ha hecho que se expanda el uso de varias formas de tratamiento de reemplazo hormonal (TRT) en hombres. Entre los tratamientos para hipogonadonismo que han alcanzado más uso están: el reemplazo con testosterona exógena y la estimulación de producción de testosterona endógena. Los estudios clínicos demuestran que la terapia de reemplazo de testosterona en hombres con deficiencia de andrógenos mejora la resistencia a la insulina, así como el control glucémico y también reduce la masa grasa, el colesterol y los triglicéridos. En el caso de la mujer la terapia de reemplazo hormonal es un tema en discusión. Estudios preliminares, actualmente en revisión, señalaban al reemplazo hormonal en la mujer como contraproducente, el cual inducía al desarrollo de cáncer. Sobre este tema aún no se ha dicho la última palabra.

BIBLIOGRAFÍA:

Envejecimiento cerebral normal Dr. Alfonso Escobar Izquierdo Revista Mexicana de Neurociencia 2001; 2(4): 197-202 

Envejecimiento y neurodegeneración: bases moleculares y celulares M.A. Peinado, M.L. del Moral, F.J. Esteban, E. MartínezLara, E. Siles, A. Jiménez, R. HernándezCobo, S. Blanco, J. Rodrigo, J.A. Pedrosa REV NEUROL 2000; 31 (11): 1054-1065 

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http://www.lajornadadeoriente.com.mx/2013/09/26/hormonas-y-envejecimiento/